MattPear Simple M Black Ball
Россия, Хабаровский край, Хабаровск, ул. Джамбула, 12
+78002500405
Пн-Пт 10:00-20:00, Сб-Вс 10:00-18:00
Россия, Хабаровский край, Хабаровск, ул. Тихоокеанская, 204
+79243003318
Пн-Пт 10:00-20:00, Сб-Вс 10:00-18:00
Россия, Хабаровский край, Хабаровск, ул. Волочаевская, 184
+74212690052
Пн-Пт 10:00-20:00, Сб-Вс 10:00-18:00
Россия, Хабаровский край, Хабаровск, ул.
Некрасова, 44 литер «И», пом. 1
+74212477169
Пн-Пт 10:00-20:00, Сб-Вс 10:00-18:00
Россия, Хабаровский край, Хабаровск, ул. Волочаевская, 15
+74212929249
Пн-Пт 10:00-20:00, Сб-Вс 10:00-18:00
Россия, Хабаровский край, Хабаровск, ул. Ленина, 66
+79243074848
Пн-Пт 10:00-20:00, Сб-Вс 10:00-18:00
Россия, Хабаровский край, Хабаровск, ул. Гоголя, 16
+79144214838
Пн-Пт 10:00-20:00, Сб-Вс 10:00-18:00
Россия, Хабаровский край, Хабаровск, ул. А.А.Вахова, 2
+78007753553
Пн-Вс 09:00-22:00
Россия, Хабаровский край, Хабаровск, ул. Суворова, 28б, павильон 6, место 9
+74212690062, +74212690052
Пн-Пт 10:00-20:00, Сб-Вс 10:00-18:00
Россия, Хабаровский край, Хабаровск, ул. Шелеста, 112 а
+74212988350
Пн-Пт 10:00-20:00, Сб-Вс 10:00-18:00
Россия, Хабаровский край, Хабаровск, ул. Калинина, 80
+79143174848
Пн-Пт 10:00-20:00, Сб-Вс 10:00-18:00
Россия, Хабаровский край, Хабаровск, ул. Карла Маркса, 96а
+78002500405
Пн-Пт 10:00-20:00, Сб-Вс 10:00-18:00
Россия, Хабаровский край, Хабаровск, ул. Трехгорная, 82
+79141529899
Пн-Пт 10:00-20:00, Сб-Вс 10:00-18:00
Россия, Хабаровский край, Хабаровск, ул. Флегонтова, 4
+74212929219
Пн-Пт 10:00-20:00, Сб-Вс 10:00-18:00
Россия, Хабаровский край, Хабаровск, ул. Окружная, 8а
+74212900406
Пн-Пт 08:00-20:00, Сб-Вс 10:00-20:00
Россия, Хабаровский край, Хабаровск, ул. Ульяновская, 197/6
+79241018001
Пн-Пт 09:00-20:00, Сб-Вс 09:00-20:00
Россия, Хабаровский край, Хабаровск, ул.Беломорская, 23
+74212470681
Пн-Пт 10:00-20:00, Сб-Вс 10:00-18:00
Россия, Хабаровский край, Хабаровск, Ул. Московская, 7
+79241181383
Пн-Пт 10:00-20:00, Сб-Вс 10:00-18:00
+79108066911
Пн-Пт 10:00-20:00, Сб-Вс 10:00-18:00
Россия, Хабаровский край, Хабаровск, ул. Краснореченская, 74
+74212929245
Пн-Пт 10:00-20:00, Сб-Вс 10:00-18:00
| Производитель | Россия | Россия | Россия | Россия | Россия | Россия | Россия | Россия |
| Материал шахты | Нержавеющая сталь | Нержавеющая сталь | Нержавеющая сталь | Нержавеющая сталь | Нержавеющая сталь | Нержавеющая сталь | Нержавеющая сталь | |
| Количество трубок/шланг | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 |
| Высота | 55 см | 56 см | 50 см | 55 см | 55 см | 50 см | 48 см | 60 см |
| Разборность | Разборный | — | Разборный | Частично разборный | Частично разборный | — | Разборный | Частично разборный |
| Тип соединения | Уплотнитель | Уплотнитель | резьбовое | Уплотнитель | Уплотнитель | Уплотнитель | Уплотнитель | Уплотнитель |
| Бренд | Solo One | Pandora | Pandora | DSH | DSH | DSH | Hoob | R.F. |
| Материал декора шахты | Капролон | Капролон | Цельная нержавеющая сталь | Цельная нержавеющая сталь | Цельная нержавеющая сталь | Полиацеталь | Алюминий | — |
| Материал основания шахты | Капролон | Капролон | Нержавеющая сталь | Нержавеющая сталь | Нержавеющая сталь | Полиацеталь | Нержавеющая сталь | — |
| Комплектация | Только шахта | Частичная (без колбы и чаши) | Частичная (без чаши) | Только шахта | Только шахта | Частичная (без колбы и чаши) | Только шахта | — |
| Наличие колбы в комплекте | Есть | Нет | Есть | Нет | Нет | Нет | Нет | Нет |
| Тип продувки | Потайная, выход дыма по кругу в стороны | Классическая, видимый продувочный клапан | Классическая, видимый продувочный клапан | Классическая, видимый продувочный клапан | Классическая, видимый продувочный клапан | Классическая, видимый продувочный клапан | Классическая, видимый продувочный клапан | Потайная, выход дыма по кругу в стороны |
| Тип блюдца | Циркуляция воздуха предусмотрена | Циркуляция воздуха не предусмотрена | Циркуляция воздуха не предусмотрена | Циркуляция воздуха не предусмотрена | Циркуляция воздуха не предусмотрена | Циркуляция воздуха не предусмотрена | Циркуляция воздуха не предусмотрена | Циркуляция воздуха не предусмотрена |
| Тяга | Многорежимная, настраиваемая | Многорежимная, настраиваемая | Легкая | Легкая | Легкая | Многорежимная, настраиваемая | Многорежимная, настраиваемая | Легкая |
| Режимы настройки тяги | 2 режима | — | 2 режима | 2 режима | 2 режима | — | 3 режима | 2 режима |
| Надежность / Долговечность | Надежный | Надежный | Надежный | Сверхнадёжный | Сверхнадёжный | Сверхнадёжный | Сверхнадёжный | Надежный |
| Стиль и Форма | Современный стиль | Современный стиль | Современный стиль | Современный стиль | Современный стиль | Современный стиль | Современный стиль | Современный стиль |
MattPear Simple M Black Ball
Россия, Липецкая обл., Липецк, Ул. Стаханова, 65
+79006005250
Пн-Пт 10:00-20:00, Сб-Вс 10:00-18:00
Россия, Липецкая обл., Липецк, пр-т Победы, 128
+79006005250
Пн-Пт 10:00-20:00, Сб-Вс 10:00-18:00
Россия, Липецкая обл., Липецк, ул. Космонавтов, 37
+79006005250
Пн-Пт 10:00-20:00, Сб-Вс 10:00-18:00
Россия, Липецкая обл., Липецк, Советская, 64 литер А5, помещение №8
+79005956565, +74742714474
Пн-Пт 09:00-20:00, Сб-Вс 09:00-18:00
Россия, Липецкая обл., Липецк, ул. Гагарина, 76
+79802620558
Пн-Пт 10:00-20:00, Сб-Вс 10:00-18:00
Россия, Липецкая обл., Липецк, пр-т Мира, 3
+74742370686, +79103523738
Пн-Пт 10:00-20:00, Сб-Вс 10:00-18:00
Россия, Липецкая обл., Липецк, ул. Плеханова, 54
+79006005250
Пн-Пт 10:00-20:00, Сб-Вс 10:00-18:00
Россия, Липецкая обл., Липецк, ул. Стаханова, 2
+79009855707
Пн-Пт 10:00-20:00, Сб-Вс 10:00-18:00
Россия, Липецкая обл., Липецк, «Арсенал» Пр-т Победы, 104
+74742242444, +74742900005
Пн-Пт 10:00-20:00, Сб-Вс 10:00-18:00
Россия, Липецкая обл., Липецк, пл. Победы, 3
+78007753553
Пн-Вс 08:00-20:00
Россия, Липецкая обл., Липецк, ул. Валентины Терешковой, 18, пом. 5
+79009870407
Пн-Пт 10:00-20:00, Сб-Вс 10:00-18:00
Россия, Липецкая обл., Липецк, ЗАВОДСКАЯ ПЛОЩАДЬ, 15А
+79056874057
Пн-Пт 10:00-19:00
Россия, Липецкая обл., Липецк, ул. 40 лет Октября, 5, пом. 1
+79601404849
Пн-Пт 10:00-20:00, Сб-Вс 10:00-18:00
Россия, Липецкая обл., Липецк, ул. Катукова, 43
+79006005250
Пн-Пт 10:00-20:00, Сб-Вс 10:00-18:00
Россия, Липецкая обл., Липецк, ул. Бехтеева, 9
+79006005250
Пн-Пт 10:00-20:00, Сб-Вс 10:00-18:00
Россия, Липецкая обл., Липецк, ул. Артемова, 7
+79042889514
Пн-Пт 10:00-20:00, Сб-Вс 10:00-18:00
Россия, Липецкая обл., Липецк, ул. Фрунзе, 34
+79046935356
Пн-Пт 10:00-20:00, Сб-Вс 10:00-18:00
Россия, Липецкая обл., Липецк, Проезд Боевой, 39
+79042894507
Пн-Пт 10:00-20:00, Сб-Вс 10:00-18:00
MattPear Simple M Black Ball
Россия, Иркутская обл., Иркутск, мкр. Университетский, 41А
+79041301518
Пн-Пт 09:00-20:00, Сб-Вс 10:00-18:00
Россия, Иркутская обл., Иркутск, ул. Мухиной, 8
+79913715438
Пн-Пт 10:00-20:00, Сб-Вс 10:00-18:00
Россия, Иркутская обл., Иркутск, ул. Новаторов, 24Б
+79915432929
Пн-Пт 10:00-20:00, Сб-Вс 10:00-18:00
Россия, Иркутская обл., Иркутск, ул. Розы Люксембург, 174а
+79027640098
Пн-Вс 09:00-20:00
Россия, Иркутская обл., Иркутск, ул. Чкалова, 12
+79148759387
Пн-Пт 10:00-20:00, Сб-Вс 10:00-18:00
Россия, Иркутская обл., Иркутск, ул. Полярная, 85
+79086511518
Пн-Пт 09:00-20:00, Сб-Вс 10:00-18:00
Россия, Иркутская обл., Иркутск, ул. Розы Люксембург, 309А
+79016401518
Пн-Пт 09:00-20:00, Сб-Вс 10:00-18:00
Россия, Иркутская обл., Иркутск, ул. Лермонтова, 90
+79914330277
Пн-Пт 10:00-20:00, Сб-Вс 10:00-18:00
Россия, Иркутская обл., Иркутск, Лыткина, 75А
+73952486008
Пн-Сб 08:00-20:00, Вс 10:00-20:00
Россия, Иркутская обл., Иркутск, ул. Станиславского, 1/2
+79914343007
Пн-Пт 10:00-20:00, Сб-Вс 10:00-18:00
Россия, Иркутская обл., Иркутск, ул. Маршала Конева, 16
+79500991518
Пн-Пт 09:00-20:00, Сб-Вс 10:00-18:00
Россия, Иркутская обл., Иркутск, ул. Декабрьских Событий, 125
+79041220447
Пн-Пт 10:00-20:00, Сб-Вс 10:00-18:00
Россия, Иркутская обл., Иркутск, ул. Байкальская, 342А
+79016601518
Пн-Пт 09:00-20:00, Сб-Вс 10:00-18:00
Россия, Иркутская обл., Иркутск, ул. Байкальская, 202/10
+79086411518
Пн-Пт 09:00-20:00, Сб-Вс 10:00-18:00
Россия, Иркутская обл., Иркутск, ул. Летописца Нита Романова, 31
+79501268563
Пн-Вс 09:00-20:00
Россия, Иркутская обл., Иркутск, ул. Трактовая, 35
+78007753553
Пн-Вс 08:00-23:00
Россия, Иркутская обл., Иркутск, ул. Иосифа Уткина, 13
+79149266633, +73952966633
Пн-Пт 10:00-20:00, Сб-Вс 10:00-18:00
Россия, Иркутская обл., Иркутск, ул. Сергеева, 3Б/1, 104
+79913711007
Пн-Пт 10:00-20:00, Сб-Вс 10:00-18:00
Россия, Иркутская обл., Иркутск, ул. Лермонтова, 144/1
+73952654789
Пн-Пт 09:00-20:00, Сб-Вс 10:00-18:00
Россия, Иркутская обл., Иркутск, Фурье, 3
+73952200077, +79914329007
Пн-Пт 10:00-20:00, Сб-Вс 10:00-18:00
Россия, Иркутская обл., Иркутск, ул. Марата, 70А
+79016663916
Пн-Пт 10:00-20:00, Сб-Вс 10:00-18:00
MattPear Simple M Black Ball
Россия, Челябинская обл., Челябинск, ул. Свободы, 145, пом.18
+79193528789
Пн-Пт 10:00-20:00, Сб-Вс 10:00-18:00
Россия, Челябинская обл., Челябинск, пр-т Комсомольский, 10 г
+73512250184
Пн-Пт 08:00-21:00, Сб-Вс 10:00-20:00
Россия, Челябинская обл., Челябинск, шоссе Металлургов, 70
+79193562583
Пн-Пт 09:00-20:00, Сб-Вс 10:00-18:00
Россия, Челябинская обл., Челябинск, ул. Мусы Джалиля, 7
+79507333393
Пн-Пт 10:00-20:00, Сб-Вс 10:00-18:00
Россия, Челябинская обл., Челябинск, ул. 40-летия Победы, 21
+79821078509
Пн-Пт 10:00-20:00, Сб-Вс 10:00-18:00
Россия, Челябинская обл., Челябинск, ул. Гагарина, 38
+73512003595
Пн-Пт 09:00-20:00, Сб-Вс 10:00-18:00
Россия, Челябинская обл., Челябинск, ул. Гагарина, 20
+79227173036
Пн-Пт 10:00-20:00, Сб-Вс 10:00-18:00
Россия, Челябинская обл., Челябинск, ул. Молдавская, 14
+79226959666
Пн-Пт 10:00-20:00, Сб-Вс 10:00-18:00
Россия, Челябинская обл., Челябинск, ул. Сони Кривой, 83
+79227188051
Пн-Пт 10:00-20:00, Сб-Вс 10:00-18:00
Россия, Челябинская обл., Челябинск, ул. Комарова, 137
+73517514505
Пн-Пт 10:00-20:00, Сб-Вс 10:00-18:00
Россия, Челябинская обл., Челябинск, ул. Косарева, 52
+79678655552
Пн-Пт 10:00-20:00, Сб-Вс 10:00-18:00
Россия, Челябинская обл., Челябинск, ул. Академика Королева, 44
+73517507251, +79000975870
Пн-Пт 10:00-20:00, Сб-Вс 10:00-18:00
Россия, Челябинская обл., Челябинск, ул. Энгельса, 24
+73512170803
Пн-Пт 10:00-20:00, Сб-Вс 10:00-18:00
Россия, Челябинская обл., Челябинск, Ул. Героя России Родионова, 6
+79292394262
Пн-Вс 09:00-21:00
Россия, Челябинская обл., Челябинск, пр-т. Свердловский, 62
+73512003556
Пн-Пт 10:00-20:00, Сб-Вс 10:00-18:00
Россия, Челябинская обл., Челябинск, УЛ. БРАТЬЕВ КАШИРИНЫХ, 97
+79193198736
Пн-Пт 10:00-20:00, Сб-Вс 10:00-18:00
Россия, Челябинская обл., Челябинск, ул. Зальцмана, 10
+79193598637
Пн-Пт 10:00-20:00, Сб-Вс 10:00-18:00
Россия, Челябинская обл., Челябинск, ул. Первой Пятилетки, 29, пом. 1/2
+79507283970
Пн-Пт 10:00-20:00, Сб-Вс 10:00-18:00
Россия, Челябинская обл., Челябинск, проспект Победы, 325
+78007753553
Пн-Вс 10:00-20:00
Россия, Челябинская обл., Челябинск, ул. Гагарина, 9
+79000222251
Пн-Пт 10:00-20:00, Сб-Вс 10:00-18:00
Россия, Челябинская обл., Челябинск, ул. Академика Королева, 15
+79226959666
Пн-Пт 10:00-20:00, Сб-Вс 10:00-18:00
Россия, Челябинская обл., Челябинск, ул.Свободы, 161
+79227173790
Пн-Пт 10:00-20:00, Сб-Вс 10:00-18:00
Россия, Челябинская обл., Челябинск, КИРОВА, 3
+79193252427
Пн-Пт 10:00-20:00, Сб-Вс 10:00-18:00
Россия, Челябинская обл., Челябинск, ул. Труда, 174
+79507333393
Пн-Пт 09:00-20:00, Сб-Вс 10:00-18:00
Россия, Челябинская обл., Челябинск, ПЛ. РЕВОЛЮЦИИ, 1/1
+78007753553
Пн-Вс 10:00-22:00
Россия, Челябинская обл., Челябинск, ул. Братьев Кашириных, 115
+79227500933, +73517500933
Пн-Пт 10:00-20:00, Сб-Вс 10:00-18:00
Россия, Челябинская обл., Челябинск, ул. Пионерская, 3
+79226959666
Пн-Пт 10:00-20:00, Сб-Вс 10:00-18:00
Россия, Челябинская обл., Челябинск, ул. 40-летия Победы, 5
+79227504241
Пн-Пт 10:00-20:00, Сб-Вс 10:00-18:00
Россия, Челябинская обл., Челябинск, ул. Цвиллинга, 90
+73517230313
Пн-Пт 10:00-20:00, Сб-Вс 10:00-18:00
Россия, Челябинская обл., Челябинск, пр-т Свердловский, 28
+73517761204
Пн-Пт 09:00-20:00, Сб-Вс 10:00-18:00
Россия, Челябинская обл., Челябинск, ул. Чичерина, 13
+79226959666
Пн-Пт 10:00-20:00, Сб-Вс 10:00-18:00
Россия, Челябинская обл., Челябинск, Проспект Ленина, 31
+73512003656
Пн-Пт 09:00-20:00, Сб-Вс 10:00-18:00
Россия, Челябинская обл., Челябинск, ул. Кузнецова, 6
+79514369600
Пн-Пт 10:00-20:00, Сб-Вс 10:00-18:00
Россия, Челябинская обл., Челябинск, ул. Бейвеля, 33
+73512238070
Пн-Пт 10:00-20:00, Сб-Вс 10:00-18:00
Россия, Челябинская обл., Челябинск, ул. Энгельса, 38
+79026158599
Пн-Пт 10:00-20:00, Сб-Вс 10:00-18:00
Россия, Челябинская обл., Челябинск, ул. Богдана Хмельницкого, 18
+79123041446
Пн-Пт 10:00-20:00, Сб-Вс 10:00-18:00
Россия, Челябинская обл., Челябинск, ул. Шаумяна, 79
+79617897999
Пн-Пт 09:00-20:00, Сб-Вс 10:00-18:00
Россия, Челябинская обл., Челябинск, ул. 50-летия ВЛКСМ, 13
+79962300007, +79995879696
Пн-Пт 09:00-20:00, Сб-Вс 10:00-18:00
Россия, Челябинская обл., Челябинск, ул. Чичерина, 29
+79678622229
Пн-Пт 10:00-20:00, Сб-Вс 10:00-18:00
Россия, Челябинская обл., Челябинск, ул. Курчатова, 4А
+79227080221
Пн-Пт 10:00-20:00, Сб-Вс 10:00-18:00
Россия, Челябинская обл., Челябинск, пр-т Комсомольский, 69
+73512230852
Пн-Пт 09:00-20:00, Сб-Вс 10:00-18:00
Россия, Челябинская обл., Челябинск, ул. Худякова, 6
+79043058500
Пн-Пт 10:00-20:00, Сб-Вс 10:00-18:00
Россия, Челябинская обл., Челябинск, ул. Воровского, 34
+79226959666
Пн-Пт 10:00-20:00, Сб-Вс 10:00-18:00
Россия, Челябинская обл., Челябинск, ул. Молодогвардейцев, 62
+79028646635
Пн-Пт 10:00-20:00, Сб-Вс 10:00-18:00
Россия, Челябинская обл., Челябинск, ул. Чичерина, 37Б
+79226959666
Пн-Пт 10:00-20:00, Сб-Вс 10:00-18:00
Россия, Челябинская обл., Челябинск, Ул. Карла Маркса, 83
+73517500933, +79227500933
Пн-Пт 10:00-20:00, Сб-Вс 10:00-18:00
Городской тезаурус — поиск синонимов для сленговых слов
Как вы, наверное, заметили, сленговые синонимы слова «термин» перечислены выше. Обратите внимание, что из-за природы алгоритма некоторые результаты, возвращаемые вашим запросом, могут быть только концепциями, идеями или словами, которые связаны с термином (возможно, незначительно). Это просто из-за того, как работает алгоритм поиска.
Вы также могли заметить, что многие из синонимов или родственных сленговых слов являются расистскими / сексистскими / оскорбительными / прямо ужасающими — в основном это благодаря прекрасному сообществу в Urban Dictionary (не связанному с Urban Thesaurus).Городской тезаурус ползет по сети и собирает миллионы различных сленговых терминов, многие из которых взяты из UD и оказываются действительно ужасными и нечувствительными (я полагаю, такова природа городского сленга). Надеюсь, родственные слова и синонимы для слова «термин» немного более мягкие, чем в среднем.
Городской тезаурус
Городской тезаурус был создан путем индексации миллионов различных сленговых терминов, которые определены на таких сайтах, как Городской словарь. Эти индексы затем используются для нахождения корреляций между сленговыми терминами.Официальный API городского словаря используется для отображения определений при наведении курсора. Обратите внимание, что этот тезаурус никоим образом не связан с Urban Dictionary.
Из-за того, как работает алгоритм, тезаурус дает вам в основном связанных сленговых слов, а не точных синонимов. Чем выше в списке термины, тем больше вероятность, что они имеют отношение к слову или фразе, которые вы искали. Алгоритм поиска достаточно хорошо обрабатывает фразы и строки слов, поэтому, например, если вам нужны слова, относящиеся к lol и rofl , вы можете ввести lol rofl , и он должен дать вам кучу связанных сленговых терминов.Или вы можете попробовать парень или девушка , чтобы получить слова, которые могут означать одно из них (например, bae ). Также обратите внимание, что из-за характера Интернета (и особенно UD) в результатах часто будет много ужасных и оскорбительных терминов.
Еще предстоит проделать большую работу, чтобы этот тезаурус сленга давал стабильно хорошие результаты, но я думаю, что он находится на той стадии, когда он может быть полезен людям, поэтому я его выпустил.
Особая благодарность разработчикам открытого кода, который использовался в этом проекте: @krisk, @HubSpot и @mongodb.
Наконец, вам может быть интересно ознакомиться с растущей коллекцией специально подобранных сленговых слов для различных тем на Slangpedia.
Обратите внимание, что Urban Thesaurus использует сторонние скрипты (такие как Google Analytics и рекламные объявления), которые используют файлы cookie. Чтобы узнать больше, см. Политику конфиденциальности.
Основные молекулярные механизмы, лежащие в основе нейротоксичности, вызванной метамфетамином, и последствия для фармакологического лечения
Окислительный стресс
Нейротоксический механизм METH сложен и включает несколько путей.Было показано, что оксидативный стресс является важным фактором, способствующим клеточной токсичности. METH вызывает значительное производство активных форм кислорода (ROS), таких как гидроксильные радикалы (OH —), пероксид водорода (H 2 O 2 ) и супероксид-анион (O 2 —) , увеличивая окисление дофамина (DA) (Hansen, 2002). METH проходит через гематоэнцефалический барьер и легко проникает в мозг благодаря своей высокой растворимости в липидах (Nordahl et al., 2003). Затем он попадает в дофаминергические терминалы через транспортер дофамина (DAT) из-за его сходства с DA (Shin et al., 2017), а также путем пассивной диффузии (Moszczynska and Callan, 2017). METH значительно увеличивает концентрацию DA в цитозоле и синаптической щели, нарушая функцию транспортера 2 моноаминов везикул (VMAT2) и способствуя высвобождению DA; этот процесс может представлять собой основной механизм, лежащий в основе нейротоксического действия METH в головном мозге (Baumann et al., 2002). В дофаминергических окончаниях и в синаптических щелях избыточный DA самоокисляется до хинона или полухинона (LaVoie and Hastings, 1999) с образованием больших количеств H 2 O 2 , OH — и O 2 — (Бауманн и др., 2002). Кроме того, небольшая часть метаболизма DA, опосредованного моноаминоксидазой (MAO) или катехол- O -метилтрансферазой (COMT), производит H 2 O 2 в качестве побочного продукта (Cadet and Brannock, 1998; Olanow and Tatton, 1999 ). H 2 O 2 реагирует с ионами переходных металлов с образованием высокотоксичного OH — . В конце концов, обильные АФК вызывают ряд реакций окислительного стресса, таких как перекисное окисление липидов и активация протеаз, которые запускают каскад клеточной смерти.Кроме того, высокотоксичные пероксинитрит-ионы (ONOO — ), продуцируемые посредством O 2 — , реагируют с оксидом азота (NO), повреждая белки, нуклеиновые кислоты и фосфолипиды в клетках, обходя антиоксидантные ферменты (Cadet and Brannock, 1998; Рисунок ).
На иллюстрации обобщены основные механизмы нейротоксических эффектов, вызванных метамфетамином (METH), которые включают окисление DA, чрезмерное производство глутамата, образование большого количества активных форм кислорода (ROS) и активных форм азота (RNS), что впоследствии приводит к митохондриальная дисфункция и стресс ER.Нейровоспаление, опосредованное микроглиальными клетками, также способствует повреждению нейронов, атакуя их воспалительными цитокинами. В результате воздействия METH нейронные клетки могут подвергаться терминальной дегенерации или апоптозу. В частности, из-за нейротоксичности препарата длительное злоупотребление МЕТН часто вызывает снижение дофаминергических маркеров, таких как дофамин (DA), тирозингидроксилаза (TH) и переносчик дофамина (DAT).
Митохондрии представляют собой основной сайт продукции АФК, индуцированной МЕТН, в нервных клетках (Dawson and Dawson, 2017).Митохондрии, которые представляют собой внутриклеточные органеллы, состоящие из двух бислоев, действуют как генераторы энергии клеток за счет окислительного фосфорилирования и производства аденозинтрифосфата (АТФ). Нарушения митохондриального дыхания были связаны с гибелью нейронов и несколькими нейродегенеративными заболеваниями (Dawson and Dawson, 2017). В нескольких исследованиях было высказано предположение, что дисфункция метаболизма митохондрий играет решающую роль в дофаминергической нейротоксичности, вызванной МЕТН, за счет ингибирования цикла Кребса и цепи переноса электронов (ETC), а также за счет стимулирования окислительного стресса; эти эффекты приводят к дисбалансу между окислением и антиокислением в нервных клетках (Annepu and Ravindranath, 2000; Beer et al., 2004; Шин и др., 2017). АФК и активные формы азота (RNS), образующиеся при окислении DA, ингибируют несколько ключевых ферментов непосредственно в виде комплексов I, II, III и IV ETC, вызывая митохондриальную дисфункцию и повреждение структуры ДНК, а также потерю генетической информации (Burrows et al. ., 2000; Brown et al., 2005; Bachmann et al., 2009; Moratalla et al., 2017; Moszczynska, Callan, 2017). В свою очередь, ингибирование компонентов ETC с помощью METH увеличивает образование O 2 — из-за утечки электронов.Эта петля положительной обратной связи усугубляет нарушение митохондриального энергетического метаболизма и нейротоксичность.
Изменения митохондриальных ферментов в ответ на METH остаются спорными. Klongpanichapak et al. (2006) обнаружили значительное подавление экспрессии комплекса I полосатого тела после повторной обработки МЕТН у мышей. В соответствии с этим выводом Thrash et al. (2010) и Thrash-Williams et al. (2013) показали, что внутрибрюшинное введение METH значительно снижает активность стриарного комплекса I, но не оказывает значительного влияния на активность комплекса IV in vivo или in vitro .Несколько исследователей обнаружили, что острое воздействие МЕТН вызывает снижение уровней глутатиона (GSH) и повышение уровней окисленного глутатиона (GSSG) в полосатом теле; это приводит к снижению соотношения GSH / GSSG, которое важно для ингибирования активности стриарного комплекса I (Annepu and Ravindranath, 2000; Beer et al., 2004). Напротив, режим быстрого (<1 часа) приема МЕТГ после переедания снижает активность комплекса II в полосатом теле мозга, но не снижает активность комплекса I in vivo (Brown et al., 2005). Killinger et al. (2014) также обнаружили, что режим приема METH каждые 2 часа с помощью четырех последовательных внутрибрюшинных инъекций не изменяет уровни митохондриального комплекса I в синаптосомах полосатого тела in vivo . Исследование in vitro не показало значительных изменений в содержании белка митохондриального респираторного комплекса I; однако лечение METH вызывало зависящее от времени снижение содержания белка комплекса IV (Wu et al., 2007). Хотя реакции митохондриальных ETC различаются в зависимости от пути доставки лекарств и способов введения METH, эти исследования предполагают, что METH ингибирует активность комплекса митохондриальной дыхательной цепи; считается, что этот эффект играет решающую роль в патогенезе некоторых психических расстройств, таких как депрессия, биполярное расстройство и шизофрения (Manji et al., 2012).
В последние годы сообщалось, что динамические нарушения митохондрий являются результатом митохондриальной дисфункции, запускаемой МЕТГ (Lenzi et al., 2012; Lin et al., 2012). В общем, митохондриальный биогенез в сочетании с динамическим слиянием и делением поддерживает здоровые митохондрии, тогда как поврежденные митохондрии разрушаются митофагией (Michel et al., 2012). Ключевыми молекулами митохондриального биогенеза являются рецептор, активируемый пролифератором пероксисом, гамма-коактиватор-1α (PGC-1α), ядерные респираторные факторы (NRFs) и фактор транскрипции митохондрий A (TFAM) (Lee and Wei, 2005).PGC-1α регулирует и координирует активность NRF и TFAM, чтобы служить системой чувствительности к питательным веществам, которая увеличивает биогенез митохондрий (Nervina et al., 2006). Используя многократную эскалацию режима METH у крыс, Valian et al. (2017) обнаружили увеличение экспрессии PGC1α и TFAM в черной субстанции, но не в полосатом теле. Однако Beirami et al. (2018) выявили значительное снижение экспрессии PGC-1α, NRF и TFAM в гиппокампе крыс с другим режимом повторного введения METH.Эти противоречивые результаты предполагают, что индикаторы митохондриального биогенеза, по-видимому, аберрантно экспрессируются в различных областях мозга или в зависимости от пути введения лекарства.
Регуляция митохондриального слияния в основном осуществляется через митофузин-1, митофузин-2 и белок атрофии зрительного нерва 1 (Opa1), тогда как деление митохондрий регулируется белком деления митохондрий 1 (Fis1) и связанным с динамином белком 1 (Drp1) ( Динг и др., 2012). В исследованиях in vitro и Parameyong et al.(2013, 2015) показали, что METH значительно снижает жизнеспособность клеток и увеличивает уровни Fis1 и Drp1 в изолированных митохондриях, тогда как экспрессия Drp1 в цитозоле клеток, обработанных METH, не показала значительных различий по сравнению с контрольной группой. Интересно, что Боргманн и Горпаде (2018) сообщили о более крупной и более стержневой морфологии и дисфункции митохондрий в астроцитах при длительном воздействии низких уровней МЕТГ. Это могло быть опосредовано ингибированием фосфорилирования Drp1 и увеличением уровней митофузина, что подразумевает общее увеличение количества митохондрий в астроцитах (Borgmann and Ghorpade, 2018).Учитывая разницу в дозах и временных точках METH, использованных в этих исследованиях, режим приема лекарства может быть основной причиной изменения митохондриальной динамики. Тем не менее, механизмы митохондриального нарушения, вызванного METH, до сих пор не выяснены.
Окислительный стресс возникает в основном в митохондриях и приводит к дисфункции митохондрий, поражая митохондрии в ЦНС (Thrash-Williams et al., 2016). Соответственно, МЕТ-индуцированное митохондриальное повреждение может вносить вклад в дофаминергическую токсичность, повышая восприимчивость к окислительному стрессу и способствуя апоптозу нервных клеток.Этот феномен имеет клиническое значение, поскольку в конечном итоге приводит к разрушительным нейропатологическим эффектам в головном мозге из-за митохондриальной недостаточности, последующей активации каспаз и апоптотической гибели нейронов после введения МЕТГ (Nguyen et al., 2015; Chamorro et al., 2016; Xiong et al., 2016; Xiong et al. др., 2017). Например, было показано, что воздействие METH увеличивает экспрессию проапоптотических белков Bax, Bad и Bid (Jayanthi et al., 2001; Bachmann et al., 2009; Beauvais et al., 2011; Raineri et al., 2012) и уменьшают экспрессию антиапоптотических белков Bcl-2 и Bcl-xL (Jayanthi et al., 2001; Beauvais et al., 2011; Raineri et al., 2012). Было показано, что снижение соотношения Bcl-2 / Bax во фракциях митохондрий способствует высвобождению цитохрома c (Cyt c) из митохондрий (Qiao et al., 2014; Nam et al., 2015). Впоследствии Cyt c становится частью апоптосомы с апоптотическим фактором активации пептидазы-1 (Apaf-1) и индуцирует последовательную активацию каспазы-3, -6 и -7, вызывающих апоптоз (Shin et al., 2017).
В нескольких исследованиях сообщалось, что несколько молекул участвуют в апоптотической гибели нейронов, индуцированной METH. Например, Kim et al. (1999) обнаружили, что ингибирование протеинкиназы C delta ( PKC δ) или сверхэкспрессия устойчивого к расщеплению мутанта PKC δ защищает от вызванного METH апоптоза в культурах мезэнцефальных дофаминергических клеток in vitro (Lin et al., 2012). В последующих исследованиях они показали, что ингибирование PKC δ может спасти митохондриальную нагрузку, вызванную METH, проапоптоз и дофаминергическую дегенерацию, подразумевая, что PKC δ является важным геном, участвующим в индуцированной METH митохондриальной дисфункции и апоптозе в дофаминергические нейрональные клетки (Nam et al., 2015; Нгуен и др., 2015; Шин и др., 2016; Mai et al., 2018).
Недавно Chen et al. (2016) сообщили, что модулятор апоптоза с повышенной экспрессией p53 (PUMA) участвует в митохондриальном апоптотическом пути, индуцированном METH в клетках PC12 и SH-SY5Y. Они предположили, что PUMA взаимодействует с Bax и Bcl-2 в митохондриальных мембранах, чтобы управлять перемещением Cyt c из митохондрий в цитоплазму, вызывая активацию каспазы-3, поли-АДФ-рибозной полимеразы (PARP) и апоптоза (Chen et al., 2016). Кроме того, посредством микроинъекции антимикро (mi) R143 в гиппокамп мышей Zhang et al. (2016) показали, что miR143-зависимая активация PUMA обращает вспять вызванное METH снижение выживаемости микроглии посредством регуляции апоптоза и аутофагии. В дополнение к miRNA, длинные некодирующие РНК (lncRNA), по-видимому, участвуют в индуцированном МЕТН апоптозе нейронов, регулируя кодирующие гены нейронов. В нашем недавнем исследовании мы сообщили, что несколько днРНК по-разному экспрессировались в первичных культивируемых префронтальных кортикальных нейронах, обработанных METH.Кроме того, используя биоинформатику, мы предположили, что днРНК GAS5 модулирует расположенные ниже молекулы, участвующие в p53-опосредованном апоптозе нейронов, хотя необходимы более прямые доказательства исследований in vivo, и in vitro, ( Рисунок ; Xiong et al., 2017) .
Эта модель иллюстрирует окислительный стресс и митохондриальную дисфункцию, участвующие в нейротоксических последствиях, вызванных METH. Воздействие METH произвело значительное количество ROS и RNS, названных OH —, H 2 O 2 , O 2 —, NO и ONOO —.Чрезмерный окислительный стресс подавляет ключевые ферменты ETC, вызывая митохондриальную дисфункцию, которая приводит к делению митохондрий и митофагии. В частности, поврежденные митохондрии вызывают повышение Bax и снижение Bcl-2 и последовательное высвобождение цитохрома c (Cyt c), вызывая активацию каспаз-3-палача и апоптоз, который может регулироваться некоторыми молекулами, такими как модулятор апоптоза, регулируемый p53. (PUMA), протеинкиназа C-дельта (PKCδ), miRNA и длинные некодирующие РНК (lncRNA), которые рассматриваются в тексте.
Эксайтотоксичность
Глутамат (Glu), который является основным возбуждающим нейротрансмиттером в головном мозге, как сообщается, играет важную роль в эксайтотоксичности, вызванной METH (Moratalla et al., 2017). Накопление Glu чрезмерно активирует различные нижестоящие сигнальные пути, в основном включающие всплеск притока Ca 2+ , чтобы вызвать повышение внутриклеточной концентрации Ca 2+ (Chamorro et al., 2016). В частности, избыток Glu активирует N -метил-D-аспартатных рецепторов (NMDAR) и метаботропных рецепторов глутамата (mGluR) (Tseng et al., 2010). Активация mGluR индуцирует фосфорилирование протеинкиназы C (PKC) и активирует функцию NMDAR, что приводит к увеличению притока Ca 2+ , который действует как всепроникающий и плюрипотентный вторичный мессенджер (Bahar et al., 2016). Избыток внутриклеточного Ca 2+ запускает каскад реакций внутри клеток для активации протеинкиназ, фосфатаз и синтазы оксида азота (NOS). Последний впоследствии способствует выработке NO (Tseng et al., 2010), что вызывает стресс эндоплазматического ретикулума (ER), активацию путей апоптоза и, в конечном итоге, нейротоксические последствия, вызванные METH (Moratalla et al., 2017).
В частности, стресс ER возникает под действием различных токсических стимулов наряду с накоплением неправильно свернутых белков и активацией ответа развернутых белков (UPR), который удаляет развернутые и / или неправильно свернутые белки в ER, тем самым восстанавливая гомеостаз ER. ER стресс приводит к активации трех ER-резидентных трансмембранных белков: активирующего фактора транскрипции-6 (ATF6), инозитол-требующего белка-1 (IRE1) и протеинкиназы, РНК-подобной ER-киназы (PERK) (Szegezdi et al., 2006; Hetz, 2012).Роль этих трех сигнальных путей заключается в снижении синтеза белка и экспрессии конкретных генов, чтобы справиться с протеотоксическим стрессом (Wongprayoon and Govitrapong, 2017). Во время длительного стресса ER IRE1, PERK и ATF6 могут индуцировать проапоптотическую передачу сигналов через активацию гомологичного белка C / EBP (CHOP), что впоследствии приводит к инициированию ER-стресс-опосредованного апоптоза через регуляцию членов семейства Bcl-2 ( Bahar et al., 2016). ER стресс приводит к апоптозу, включая различные механизмы, включающие активацию рецепторов смерти и участие митохондриально-зависимого пути гибели клеток (Sano and Reed, 2013).Было показано, что нейротоксические дозы METH вызывают экспрессию нескольких генов стресса ER, включая те, которые кодируют 78-кДа-регулируемый белок (GRP-78), CHOP и ATF4, в полосатом теле крысы (Jayanthi et al., 2004; Бове и др., 2011). ER-стресс, вызванный METH, по-видимому, связан с дофаминергической токсичностью и активацией рецептора DA D1 (Beauvais et al., 2011). Недавно Wongprayoon и Govitrapong (2017) предположили, что апоптотическая смерть, вызванная METH, опосредуется (по крайней мере частично) посредством ER-зависимого механизма, включающего CHOP, сплайсированный X-box-связывающий белок 1 (XBP1), каспазу-12 и каспазу- 3 in vitro .Кроме того, воздействие относительно высоких доз METH увеличивает экспрессию ядерного белка 1 (Nupr1), что способствует апоптозу дофаминергических нейронов и аутофагии через путь Nupr1 / CHOP ( Рисунок ; Xu X. et al., 2017).
На изображении показана модель возбуждающей токсичности METH. METH-опосредованное повышение уровня внеклеточного глутамата приводит к стимуляции рецепторов mGluR1 / 5 или N -метил-D-аспартата (NMDAR). Активация протеинкиназы C (PKC), индуцированная mGluR1 / 5, фосфорилирует и усиливает функцию NMDAR, что приводит к притоку Ca 2+ .Передача сигналов приводит к повышению уровня цитозольного Ca 2+ , связанного с активностью nNOS, что приводит к продукции NO. NO действует как стрессор ER, и тогда путь передачи сигналов UPR будет инициирован в ответ на стресс ER через три трансмембранных медиатора ER [инозитол, требующий протеина-1 (IRE1) α, активирующий фактор транскрипции-6 (ATF6) и протеинкиназную РНК. -подобная киназа ER (PERK)]. Впоследствии медиаторы приводят к транскрипции особых генов, таких как CHOP, GRP78 и Caspase 12, которые запускают серию каскадов, включающих апоптоз и аутофагию.
Нейровоспаление
Реактивные нейроглиоциты считаются чувствительными маркерами повреждения нервов, которое является обычной реакцией на повреждение ЦНС (Ares-Santos et al., 2013). Нейровоспаление, вызванное METH, показывает тесную корреляцию с активностью микроглии, поскольку оно быстро активируется после введения METH в областях, иннервируемых DA. Активация микроглии после воздействия МЕТН может быть результатом высвобождения нейронами молекулярных паттернов, связанных с повреждением (DAMP) (Xu E. et al., 2017). Например, было обнаружено, что экспрессия высокоподвижного блока-1 группы (HMGB1) активируется в ответ на лечение МЕТГ и, как было показано, опосредует нейровоспалительный ответ в прилежащем ядре, вентральной тегментальной и префронтальной коре головного мозга (Frank et al. др., 2016). Томас и его коллеги предположили, что активация микроглии, вызванная МЕТН, регулируется DA-хиноном (DAQ), метаболитом DA, потому что он активирует микроглию в зависимости от дозы и времени, а также потому, что ингибирование образования DAQ блокирует (по крайней мере частично) микроглиоз ( Thomas et al., 2008). Жизненно важная роль DA в нейровоспалении также подтверждается наблюдением, что чрезмерное количество DA, высвобождаемое в синаптическую щель, может напрямую стимулировать региональную микроглию и запускать каскад нейротоксических сигналов (Thomas et al., 2008). Основной механизм активации микроглии, индуцированной METH, связан с Toll-подобным рецептором 4 (TLR4), расположенным на микроглии, который участвует в иммунном надзоре за патогенами и экзогенными небольшими молекулами (Bachtell et al., 2015). Активация микроглии также может быть опосредована рецептором сигма-1, который включает генерацию ROS и активацию митоген-активируемой протеинкиназы (MAPK) и пути PI3K / Akt при нейротоксичности METH (Chao et al., 2017).
Активированные клетки микроглии секретируют не только нейротрофические факторы для продления выживаемости нейронов, но также цитотоксические медиаторы и цитокины, которые вызывают воспаление и нейротоксичность (Zhang et al., 2016). Исследования показали, что METH активирует ядерный фактор-каппа B (NF-κB), вызывая его перенос в ядро и способствуя транскрипции провоспалительных цитокинов в микроглии (Ojaniemi et al., 2003; Shah et al., 2012; Snider и др., 2013). Это приводит к высвобождению различных провоспалительных факторов, таких как интерлейкин 6 (IL-6), интерлейкин 1β (IL-1β), фактор некроза опухоли-α (TNF-α), хемоаттрактантный белок моноцитов 1 (MCP-1). ) и молекула клеточной адгезии (ICAM-1) (Yamaguchi et al., 1991; Накадзима и др., 2004; Goncalves et al., 2008; Snider et al., 2012), которые, как считается, играют ключевую роль в нейровоспалении, вызванном METH ( Рисунок ). Интересно, что астроциты (которые защищают нейроны и способствуют отрастанию) активируются, потому что иммунореактивность глиального фибриллярного кислого белка (GFAP) увеличивается в полосатом теле и indusium griseum после лечения МЕТН, тем самым подразумевая сложные механизмы с участием управляющих молекул и цитотоксических медиаторов в нейротоксических последствиях МЕТН ( Арес-Сантос и др., 2013; Moratalla et al., 2017).
METH вызывает повреждение нейронов посредством нейровоспаления, связанного с микроглией, в дополнение к прямому действию на нейроны. METH повреждает пресинаптические окончания нейронов, вызывая выработку DA-хинона (DAQ) и последовательных ROS; они способствуют активации микроглии. Затем активированная микроглия увеличивает продукцию ядерного фактора-каппа B (NF-κB), фактора некроза опухоли-α (TNF-α), интерлейкина 6 (IL-6), интерлейкина 1β (IL-1β), хемоаттрактантного белка моноцитов. 1 (MCP-1), ICAM-1, ROS и RNS, способствующие нейровоспалению и повреждению нейронов.Поврежденные нейроны высвобождают DAMP, которые действуют на микроглию и усугубляют воспаление и возможную нейротоксичность через механизм положительной обратной связи.
Долговременная нейротоксичность
Последствия длительного воздействия метанола отличаются от последствий острого повреждения. Первый характеризуется нарушением экспрессии тирозина, тирозингидроксилазы (TH), DAT и переносчиков серотонина (SERT), а также истощением DA, снижением плотности рецепторов DA D2, гиподофаминергическим статусом и дегенерацией нейронов ( Barr et al., 2002). В Wilson et al. (1996) наблюдали снижение экспрессии DA, TH и DAT в полосатом теле у лиц, хронически злоупотребляющих МЕТ, post mortem , что могло бы объяснить дисфорические эффекты препарата и повышение дозы, наблюдаемые у некоторых потребителей МЕТ (Wilson et al., 1996). . Снижение уровней дофаминергических маркеров в полосатом теле было показано в других исследованиях и могло продолжаться от месяцев до лет после воздержания от МЕТН у людей, злоупотребляющих МЕТГ (Volkow et al., 2001a, b; Kitamura et al., 2007). Помимо полосатого тела, продолжительное снижение уровней DAT наблюдалось также в прилежащем ядре и префронтальной коре головного мозга (Davidson et al., 2001; Sekine et al., 2001). В соответствии с этим исследованием, несколько предыдущих отчетов продемонстрировали, что плотность DAT, VMAT2, SERT и DA D2 рецепторов значительно ниже, чем у здоровых людей в контрольной группе, согласно данным позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) мозга лиц, злоупотребляющих МЕТ (Sekine). et al., 2001; Volkow et al., 2001b, 2015; Kish et al., 2009; Boileau et al., 2016). Подобно тому, что наблюдалось у лиц, злоупотребляющих МЕТ, значительное и устойчивое снижение уровней DA, TH и DAT было показано после однократного, высокой дозы или многократного введения METH на животных моделях (, фиг. ; Hassan et al., 1973; МакКоннелл и др., 2015; Nguyen et al., 2015). Эти результаты свидетельствуют о стойком дефиците DA, а также о структурных и метаболических дисфункциях в определенных областях мозга, которые коррелируют с несколькими типами поведенческих неврологических последствий, вызванных METH (Moszczynska and Callan, 2017).
При использовании режима, который включает постепенное увеличение введения METH крысам для имитации прогрессивно больших доз препарата, применяемого некоторыми людьми, злоупотребляющими METH, предварительное кондиционирование METH защищает от истощения DA, вызванного перееданием METH в мозге (Cadet et al., 2011; Шен и др., 2016; Ли и др., 2017). Кроме того, хронические инъекции METH активируют программы, которые предотвращают токсичность DA, не влияя на вызванные лекарством патологические изменения в серотонинергических системах (Cadet et al., 2009). Множество захватывающих применений прекондиционирования для нейрозащиты (Shen et al., 2016; Li et al., 2017) отражают различия в механизмах, участвующих в токсичности METH для моноаминергических систем между различными путями введения METH. Например, Cadet et al.(2011) сообщили о дифференциальной экспрессии гена, индуцированного МЕТН, в полосатом теле, включая нейротрофический фактор головного мозга (BDNF), гемоксигеназу-1 (НО-1) и белок теплового шока 27 (Hsp27), в отсутствие и в присутствии прекондиционирования МЕТН. и между различными областями мозга. Этот результат означает, что мозг нельзя рассматривать как однородную структуру при оценке молекулярных эффектов прекондиционирования МЕТН (Cadet et al., 2011; , таблица ).
Таблица 1
Краткое изложение общих протоколов лечения МЕТ in vivo или in vitro .
| Виды | Режим дозирования МЕТ | Ключевые результаты | Ссылка | |
|---|---|---|---|---|
| Клетки SH-SY5Y | 1,0 мМ в течение 24 ч | Гибель клеток и др. Митохондриальная дисфункция15 , 2015 | ||
| Клетки SH-SY5Y | 1,5 мМ в течение 12 часов | Митохондриальные и окислительные повреждения | Нам и др., 2015 | |
| Клетки SH-SY5Y | 1.5 мМ в течение 24 часов | ER стресс и апоптоз клеток | Wongprayoon and Govitrapong, 2017 | |
| SH-SY5Y клетки | 1,68 мМ в течение 24 и 48 часов | Окислительный стресс и гибель клеток | Wu et al. 2007 | |
| Клетки SH-SY5Y | 2,0 мМ в течение 24 часов | Апоптоз нейронов | Chen et al., 2016 | |
| Клетки PC12 | 3,0 мМ в течение 24 часов | Q215 Аутофагия | Нейрональная апоптоз | и другие., 2014; Чен и др., 2016; Xu X. et al., 2017 |
| Астроцитарные клетки | 500 мкМ в течение 24 часов | Нейровоспаление | Shah et al., 2012 | |
| Астроциты человека | 50 нМ, 5 мкМ, 100 мкМ 500 мкМ, от 24 ч до 16 дней | Окислительный стресс | Borgmann and Ghorpade, 2018 | |
| Первичные культуры нейронов коры эмбриона крыс | Обработка 4,0 мМ в течение 24 часов | Некроптоз | Xiong et al., 2016 | |
| Линия мезэнцефальных дофаминергических нейронных клеток крысы (клетки N27) | 2 мМ в течение 24 часов или 0,5 мМ в течение 1 недели | Аутофагия | Lin et al., 2012 | |
| Мыши | Разовая доза 3 мг / кг внутрибрюшинно | Гипермоторная активность | Snider et al., 2012 | |
| Мыши | Разовая доза 30 мг / кг внутрибрюшинно. | Нейровоспаление | Goncalves et al., 2008 | |
| Мыши | Разовая доза 40 мг / кг | Апоптоз клеток | Jayanthi et al., 2001 | |
| Мыши | 1 мг / кг подкожно, каждый день в течение 7 дней | Когнитивный дефицит | Hsieh et al., 2014 | |
| Мыши | 2 мг / кг i.p. × 4, каждые 24 часа | Нарушение памяти | Hsieh et al., 2014 | |
| Мыши | 4 мг / кг i.p. × 4, с интервалом в 2 часа | Лекарственная зависимость, внеклеточное высвобождение DA | Nakajima et al., 2004 | |
| Мыши | 4, 6 или 8 мг / кг i.п. × 4, с интервалом в 2 часа | Гипертермия, гипоактивность, активированная стриатальная глия | McConnell et al., 2015 | |
| Мыши | 5 мг / кг внутрибрюшинно. × 4, с интервалом в 2 часа | Нейровоспаление, активация микроглии | Thomas et al., 2008; Raineri et al., 2012 | |
| Мыши | 8 мг / кг внутрибрюшинно. × 4, с интервалом в 2 часа | Дофаминергический дефицит | Nam et al., 2015 | |
| Мыши | 10 или 20 мг / кг × 2, с интервалом в 2 часа | Окислительный стресс | Thrash et al., 2010 | |
| Мыши | 10 мг / кг i.p. × 4, с интервалом в 2 часа | Окислительный стресс | Zhang et al., 2012 | |
| Мыши | 10 мг / кг i.p. × 2, каждые 2 часа | Истощение дофамина, эксайтотоксичность | Thrash-Williams et al., 2013 | |
| Мыши | 10 мг / кг, внутрибрюшинно × 2, каждые 2 часа | Окислительный стресс, дисфункция митохондрий | Thrash-Williams et al., 2016 | |
| Мыши | 15 мг / кг i.п. ежедневно в течение 7 дней | Снижение допаминергических маркеров | Klongpanichapak et al., 2006 | |
| Мыши | 30 мг / кг внутрибрюшинно. × 4, с интервалом в 2 часа | Активация микроглии | Chao et al., 2017 | |
| Мыши | 60 мг / кг, i.p. два раза в день в течение четырех дней подряд | Окислительный стресс | Shin et al., 2016 | |
| Крысы | Разовая доза 10 мг / кг внутрибрюшинно. | Нейровоспаление | Frank et al., 2016 | |
| Крысы | 0,001, 0,03, 0,1 мг / кг / день Самостоятельное введение в течение трех дней подряд | Активация микроглии, нейровоспаление | Snider et al., 2013 | |
| Крысы | 0,3 и 1,0 мг / кг в / в в течение 2 недель | METH-зависимость | Baumann et al., 2002 | |
| Крысы | 2,5 мг / кг подкожно, два раза в день, в течение 7 дней | Снижение уровней ГАМК, глутамата и глутамина в PFC | Hsieh et al., 2014 | |
| Крысы | 5 мг / кг i.p. × 6, с интервалами в 1 час | Истощение дофамина | Cadet et al., 2009 | |
| Крысы | 10 мг / кг i.p. × 4, с интервалом в 2 часа | Митохондриальная дисфункция | Burrows et al., 2000; Brown et al., 2005 | |
| Крысы | 10 мг / кг i.p. × 4, с интервалом в 2 часа | Стриарный ER и пути митохондриального стресса | Beauvais et al., 2011 | |
| Крысы | 15 мг / кг i.п. × 8, с интервалом в 12 часов | Повреждение печени, окислительный стресс, клеточная аутофагия и апоптоз | Xie et al., 2018 | |
| Крысы | 15 мг / кг внутрибрюшинно. × 4, каждые 2 часа | Моноаминергическая терминальная потеря | LaVoie and Hastings, 1999 | |
| Крысы | 15 мг / кг i.p. × 8, с 12-часовыми интервалами | Апоптоз нейронов и аутофагия | Xu X. et al., 2017 | |
| Крысы | Повторяющиеся возрастающие дозы: 1–14 мг / кг i.р., два раза в день, с интервалом в 6 часов, в течение 14 дней | Дефицит дофаминергических нейронов | Valian et al., 2017 | |
| Крысы | Повторные возрастающие дозы: 1–10 мг / кг, два раза в день, с 5-часовыми интервалами, в течение 10 дней | Когнитивный дефицит | Beirami et al., 2018 | |
| Обезьяны | 2 мг / кг в / м × 4, с интервалом в 2 часа | Окислительный стресс | Hashimoto et al., 2004 | |
Фармакологические механизмы кристаллического мета
CMAJ.17 июня 2008 г .; 178 (13): 1679–1682.
Механизмы и инновации
Кафедры психиатрии и фармакологии Университета Торонто и Лаборатория нейрохимической патологии человека, Центр наркологии и психического здоровья, Торонто, Онтарио.
Abstract
Кристаллический метамфетамин — это форма стимулирующего наркотика метамфетамина, который при курении может быстро достигать высоких концентраций в мозге.Метамфетамин вызывает высвобождение нейромедиаторов дофамина, норадреналина и серотонина и активирует сердечно-сосудистую и центральную нервную системы. У некоторых наркоманов в мозгу низкий уровень дофамина, но неясно, свидетельствует ли это о потере нейронов. Области мозга, связанные с метамфетаминовой зависимостью, неизвестны, но, вероятно, включают богатое дофамином полосатое тело и области, которые взаимодействуют с полосатым телом. Нет лекарств, одобренных для лечения рецидивов метамфетаминовой зависимости; однако потенциальные терапевтические агенты, нацеленные на дофамин и недофамин (например,g., опиоидные) системы проходят клинические испытания.
Кристаллический метамфетамин (гидрохлорид метамфетамина, «лед», «тина») — это курительная кристаллическая твердая форма метамфетамина, стимулятора, используемого в рекреационных целях. 1 Для потребителя наркотиков преимущество курительной формы метамфетамина перед пероральной формой заключается в очень быстром и интенсивном «кайфе». Преимущество перед внутривенной формой, которая также имеет сравнительно высокую биодоступность, заключается в снижении риска и неудобств, связанных с использованием игл.Период полувыведения метамфетамина и метамфетамина, вводимых интраназально или внутривенно, составляет около 11 часов. 1
Помимо общих рисков, связанных со всеми формами метамфетамина, особая проблема для общественного здравоохранения, связанная с кристаллическим метамфетамином, заключается в том, что эта форма может причинить больший общий вред населению, чем другие формы, 1 , 2 потому что он быстро достигает высокой концентрации лекарственного средства с соответственно высоким потенциалом наркозависимости и других токсических эффектов.
Терапевтическое использование метамфетамина и амфетамина
Хотя метамфетамином можно злоупотреблять, нужно понимать, что пероральные формы метамфетамина и амфетамина также используются в терапевтических целях. Метамфетамин и его метаболит амфетамин структурно связаны, различаются только наличием метильной группы (). 3 Оральный метамфетамин (Desoxyn, OVATION Pharmaceuticals) одобрен в США для лечения синдрома дефицита внимания и гиперактивности у детей и для краткосрочного лечения ожирения.В Канаде амфетамин является активным ингредиентом нескольких пероральных препаратов (Adderall XR [Shire BioChem Inc.], Dexedrine [GlaxoSmithKline]), одобренных для лечения синдрома дефицита внимания и гиперактивности. 4 , 5 Метамфетамин и амфетамин имеют одинаковый механизм действия; оба вызывают высвобождение моноаминовых нейротрансмиттеров и оба вызывают одинаковые характерные периферические и центральные стимулирующие поведенческие эффекты. 6 , 7 В исследовании, в котором напрямую сравнивались эффекты метамфетамина и амфетамина на людей, поведенческие последствия и эффективность наркотиков были аналогичными. 6 Однако нельзя исключить некоторые различия между двумя препаратами.
Рисунок 1: Сравнение химических структур метамфетамина и амфетамина. Метамфетамин отличается от своего метаболита амфетамина наличием метильной группы. Оба вызывают одинаковые стимулирующие поведенческие эффекты и используются в клинической практике для лечения синдрома дефицита внимания и гиперактивности.
Поскольку амфетамины используются как в терапевтических, так и в рекреационных целях, врачи и должностные лица общественного здравоохранения, которые консультируют общественность о рисках, связанных с амфетаминами, должны осознавать и тщательно различать потенциальную токсичность терапевтического и рекреационного употребления амфетамина.Например, они должны различать использование терапевтически эффективных пероральных форм амфетаминов с медленным началом (например, 20-60 минут) среди пациентов, прошедших медицинский скрининг (например, с сердечными аномалиями), и использованием очень быстро начинающихся (например, от секунд до минут 8 , 9 ) курительные формы метамфетамина среди неконтролируемых потребителей кристаллического метамфетамина.
Типичная суточная доза перорального метамфетамина для лечения синдрома дефицита внимания и гиперактивности у детей составляет 20-25 мг. 10 Доза Adderall XR (смесь солей амфетамина), используемая для длительного лечения синдрома дефицита внимания с гиперактивностью, обычно колеблется от 5 до 30 мг, что может привести к пиковым уровням d-амфетамина в плазме около 10–10%. 110 нг / мл. 11 Сообщается, что разовая доза (количество в курительной трубке) кристаллического мета, достаточная для того, чтобы вызвать «значительный прилив», составляет около 40–60 мг; 8 , 9 однако фактическая доза сильно зависит от температуры трубки, техники курения, количества затяжек и переносимости лекарственного средства (тем, у кого более высокая переносимость, требуются более высокие дозы).Кроме того, потребители кристаллического метамфетамина часто принимают многократные дозы препарата (переедание), что приводит к гораздо более высоким уровням наркотиков. В проспективном исследовании разовая доза кристаллического метамфетамина 30 мг была связана с пиковыми уровнями в плазме около 50 нг / мл. 8 Однако в недавнем «реальном» исследовании неконтролируемых потребителей метамфетамина в рекреационных целях в рамках полицейского расследования уровни в крови варьировались от 15 до 1600 нг / мл (в среднем 190 нг / мл). 12
Фармакологическое действие метамфетамина
Типичные острые поведенческие эффекты метамфетамина включают чувство бдительности, бодрствования, энергии, благополучия, эйфории (в высоких дозах) и подавление аппетита.Метамфетамин также активирует сердечно-сосудистую систему (учащение пульса и артериального давления) и по этой причине в высоких дозах может вызвать смерть. 13
Основное действие метамфетамина в головном мозге заключается в повышении уровней внеклеточных нейромедиаторов моноаминов (дофамина, серотонина, норэпинефрина), способствуя их высвобождению из нервных окончаний. 14 Мы не до конца понимаем, как метамфетамин вызывает высвобождение нейромедиаторов, но, по-видимому, это связано с перераспределением нейромедиаторов из синаптических везикул (через везикулярный транспортер моноаминов VMAT2) в цитоплазму нейронов и обратный транспорт нейротрансмиттеров через транспортер плазматической мембраны в внеклеточное пространство. 3
Активизация сердечно-сосудистой системы, вызванная метамфетамином, вероятно, в значительной степени объясняется высвобождением норадреналина из окончаний симпатических нервов. 15 Механизм настораживающего действия и эффективности амфетаминов при лечении синдрома дефицита внимания и гиперактивности неизвестен, но он, вероятно, включает, по крайней мере частично, активацию норадренергической нейромедиаторной системы мозга. (Обратите внимание, что селективный блокатор транспортеров норэпинефрина атомоксетин имеет некоторую эффективность при лечении синдрома дефицита внимания с гиперактивностью. 16 )
Есть ли роль дофамина в тяге к метамфетамину?
Несмотря на большое количество данных исследований на животных в литературе, 17 области человеческого мозга и ключевые нейрохимические вещества, ответственные за приятные эффекты метамфетамина и переход от пристрастия к наркотикам к пристрастию к наркотикам, все еще неизвестны. Отчасти это связано с отсутствием окончательных данных исследований поражений мозга или глубокой стимуляции мозга, доказывающих, что инактивация определенной области мозга влияет на аддиктивное поведение у людей.Тем не менее, существует множество данных, полученных в результате визуализационных исследований человеческого мозга, которые предполагают, что метамфетамин увеличивает высвобождение дофамина в богатых дофамином отделах полосатого тела (), а именно в хвостатом, скорлупе и брюшном полосатом теле. 18 Последняя область, включающая прилежащее ядро, представляет большой интерес для изучения зависимостей. В связи с этим некоторые предварительные нейрохирургические данные, требующие подтверждения, позволяют предположить, что поражение прилежащего ядра у людей, зависимых от опиатных препаратов, может уменьшить рецидивы у некоторых потребителей наркотиков. 19 В вскрытии мозга людей, употребляющих метамфетамин в рекреационных целях, мы обнаружили низкие уровни дофамина в полосатом теле, что позволяет предположить, что дозы метамфетамина, принимаемые потребителями в рекреационных целях, достаточны, чтобы вызвать истощение этого нейромедиатора. 20 Низкий уровень дофамина может частично объяснить некоторые неприятные ощущения во время отмены метамфетамина и аспекты когнитивных нарушений.
Рисунок 2: Рисунок 2: Схематическая диаграмма богатого дофамином полосатого тела человека, состоящего из хвостатого ядра, скорлупы и брюшного полосатого тела (слева), а также дофаминового нервного окончания полосатого тела (справа).Этот коронарный срез берется на ростральном кончике передней комиссуры. Метамфетамин вызывает выброс дофамина из нервных окончаний. Области мозга, ответственные за пристрастие к метамфетамину и тягу к нему, неизвестны, но, вероятно, включают полосатое тело и области, которые обеспечивают поступление в полосатое тело. Обычно дофамин, высвобождаемый в синапс, возвращается обратно в нервное окончание переносчиком дофамина и транспортируется в синаптическую везикулу переносчиком везикулярных моноаминов 2.Метамфетамин вызывает выброс дофамина полосатого тела из нервного окончания в синапс. Это, вероятно, связано с транслокацией дофамина из синаптического пузырька в цитоплазму нейронов через везикулярный переносчик моноаминов 2 и обратный транспорт дофамина из цитоплазмы в синапс через переносчик дофамина. Изображение: Lianne Friesen and Nicholas Woolridge
Ранее , дофамин в вентральной части полосатого тела () считался нейромедиатором «удовольствия», участвующим в действии всех злоупотребляемых наркотиков. 17 , 21 , 22 Однако клинические данные свидетельствуют о том, что препараты, блокирующие дофаминовые рецепторы, не блокируют метамфетаминовую «симпатию». История с допамином продолжает развиваться, и теперь дофамин рассматривается некоторыми как химическое вещество, участвующее в мотивационном аспекте «желания» в поведении, связанном с употреблением наркотиков. 23
Предварительные данные показывают, что антагонисты опиоидных рецепторов (налоксон, налтрексон) частично блокируют некоторые эффекты (пристрастие к наркотикам, возбуждение, тяга 24 ) амфетамина у людей с амфетаминовой зависимостью.Это предполагает, что некоторые из клинически значимых действий амфетаминов опосредуются высвобождением эндогенного опиоидного пептида. Также вероятно, что нейронные цепи, которые опосредуют поведение, связанное с поиском наркотиков, включают структуры и другие системы нейротрансмиттеров, которые взаимодействуют с богатым дофамином полосатым телом. Это может включать, например, кору головного мозга (особенно префронтальную и орбитофронтальную) кору, которая обеспечивает глутаматергический вход в полосатое тело, бледный шар и вентральный паллидум, которые иннервируются полосатым ГАМКергическим и пептидергическим действием (например.g., динорфин, нейротензин) нейроны. 25
Механизм, объясняющий переход от пристрастия к метамфетамину к сильному компульсивному желанию (наркомании), продолжает обсуждаться, но он может включать процесс «патологического обучения», в котором допамин облегчает обучение. 26 , 27
Вызывает ли метамфетамин повреждение головного мозга?
С помощью визуализационных исследований были обнаружены различные структурные изменения в мозге некоторых потребителей метамфетамина. 28 Тем не менее, эти данные все еще слишком предварительные, чтобы ответить на вопрос о том, характерна ли конкретная патология мозга для хронического воздействия метамфетамина.
Данные, полученные на животных, показывают, что высокая доза метамфетамина повреждает дофаминовые нервные окончания полосатого тела, 29 , и, исходя из экспериментальных результатов, можно ожидать, что такое повреждение также может возникнуть у людей, подвергшихся воздействию некоторой дозы препарата. 20 , 30 Последовательные результаты исследований на животных вызвали озабоченность общественного здравоохранения тем, что хроническое воздействие метамфетамина может повредить нигростриатные дофаминовые нейроны до такой степени, что паркинсонизм разовьется в более позднем возрасте.Однако нет данных о повреждении дофаминовых нервных окончаний у людей, принимающих терапевтические дозы амфетаминов (например, при синдроме дефицита внимания и гиперактивности), хотя эта возможность вызывала особую озабоченность. 30 Напротив, у некоторых рекреационных потребителей метамфетамина наблюдается умеренное снижение уровня переносчика дофамина, маркера дофаминовых нервных окончаний, в полосатом теле. 20 Является ли это фактической потерей дофаминовых нервных окончаний или имеет клинические последствия, все еще обсуждается.
Лечение метамфетаминовой зависимости
В настоящее время нет лекарств, одобренных Министерством здравоохранения Канады для лечения метамфетаминовой зависимости (д-р Кэти Петерсон, Health Canada, Оттава, Онтарио: личное сообщение, 2008). Современные методы лечения для предотвращения рецидива включают психосоциальные подходы. 31 Вероятно, нереально ожидать, что одно лекарство будет иметь высокую эффективность в предотвращении рецидива наркотической зависимости у большинства потребителей метамфетамина.Можно даже ожидать, что в этом хроническом состоянии «воспоминания» о зависимости могут быть «жесткими» и включать фактические структурные изменения нейронов мозга (например, плотности дендритных позвонков), которые делают зависимость устойчивой к терапевтическому вмешательству. 32
Тем не менее, есть место для оптимизма в отношении того, что могут быть разработаны новые лекарства, которые действуют на различные цели и помогают некоторым потребителям наркотиков сохранять воздержание. Об этом свидетельствуют очень предварительные данные о том, что бупропион (обладающий дофаминергическим и недопаминергическим действием) и антагонист опиоидных рецепторов налтрексон могут влиять на некоторые аспекты тяги к амфетамину. 24 , 33 В более общем плане эффективность варениклина для прекращения курения дает надежду на то, что терапевтический подход, в котором используется частичный агонист (одно соединение, обладающее свойствами как агониста, так и антагониста), может быть полезным при лечении других зависимостей. 34 Было также высказано предположение, что «заместительная терапия» (пероральный прием низких доз амфетамина) может быть полезной для лечения метамфетаминовой зависимости, и некоторые очень предварительные данные, требующие подтверждения, подтверждают эту возможность. 35 Тем не менее, существуют серьезные опасения по поводу использования злоупотребляемых наркотиков для лечения зависимости от стимуляторов. Поскольку некоторые реабилитационные центры предполагают, что когнитивные нарушения снижают вероятность удержания в программах реабилитации от наркозависимости, 20 другие стратегии, которые можно рассмотреть, включают использование когнитивно-усиливающих агентов во время отмены метамфетамина и использование глубокой стимуляции мозга 36 , 37 , направленная на обратимую инактивацию участков мозга, подозреваемых в наркомании и рецидиве.
Наконец, важно знать о лекарствах, которые могут быть неэффективными при лечении метамфетаминовой зависимости или могут ухудшить состояние. Данные недавнего клинического исследования, оценивающего эффективность антидепрессанта сертралина (Zoloft, Pfizer Canada) у лиц, воздерживающихся от употребления метамфетамина, предполагают, что этот селективный ингибитор обратного захвата серотонина неэффективен в снижении рецидива метамфетамина и может даже снизить вероятность сохранения абстиненции. 38
Исследования фармакологического лечения метамфетаминовой зависимости в основном ограничивались исследованиями на животных.Удивительно, но данные клинических испытаний новых методов лечения для предотвращения рецидива метамфетаминовой зависимости очень ограничены. 24 , 33 Хотя исследования на животных имеют важное значение для разработки новых лекарств, учитывая важность этой всемирной проблемы для общественного здравоохранения и наличие потенциальных мишеней для лекарств, очевидно, что очень медленные темпы клинических испытаний новые методы лечения метамфетаминовой зависимости необходимо ускорить.
@ См. Страницу по теме 1655
Благодарности
Dr.Исследования Киша по метамфетамину поддерживаются Национальным институтом злоупотребления наркотиками при Национальном институте здравоохранения США (07186).
Сноски
Французская версия данного резюме доступна по адресу www.cmaj.ca/cgi/content/full/178/13/1679/DC1
Эта статья прошла экспертную оценку.
Конкурирующие интересы: Не заявлены.
Для корреспонденции: Доктору Стивену Дж. Кишу, Лаборатория нейрохимической патологии человека, Центр наркологии и психического здоровья, 250 College St., Торонто ПО M5T 1R8; факс 416 979-6871; ten.hmac@hsik_nehpets
СПРАВОЧНАЯ ИНФОРМАЦИЯ
1. Скифано Ф., Коркери Дж. М., Каффоло Г. Smokable («лед», «кристаллический метамфетамин») и некурящие стимуляторы амфетаминового ряда: клинические, фармакологические и эпидемиологические проблемы, с особым упором на СОЕДИНЕННОЕ КОРОЛЕВСТВО. Энн Ист Супер Санита 2007; 43: 110-5. [PubMed] 2. Дегенхардт Л., Роксбург А., Блэк Е. и др. Эпидемиология употребления и вреда метамфетамина в Австралии. Наркотик, алкоголь Ред. 2008; 27: 243-52.[PubMed] 3. Зульцер Д., Сондерс М.С., Поулсен Н.В. и др. Механизмы высвобождения нейромедиаторов амфетаминами: обзор. Prog Neurobiol 2005; 75: 406-33. [PubMed] 6. Мартин В. Р., Слоан Дж. В., Сапира Дж. Д. и др. Физиологические, субъективные и поведенческие эффекты амфетамина, метамфетамина, эфедрина, фенметразина и метилфенидата у человека. Clin Pharmacol Ther 1971; 12: 245-58. [PubMed] 7. Ротман Р. Б., Бауманн М. Х., Дерш С. М. и др. Стимуляторы центральной нервной системы амфетаминового ряда выделяют норадреналин сильнее, чем дофамин и серотонин. Synapse 2001; 39: 32-41. [PubMed] 8. Perez-Reyes M, White WR, McDonald SA и др. Клинические эффекты от вдыхания паров метамфетамина. Life Sci 1991; 49: 953-9. [PubMed] 11. Макгоф Дж. Дж., Бидерман Дж., Гринхилл Л. Л. и др. Фармакокинетика SLI381 (ADDERALL XR), препарата Adderall с пролонгированным высвобождением. J Am Acad Детская подростковая психиатрия 2003; 42: 684-91. [PubMed] 12. Мелега В.П., Чо А.К., Харви Д. и др. Концентрации метамфетамина в крови у лиц, злоупотребляющих людьми: применение к фармакокинетическому моделированию. Synapse 2007; 61: 216-20. [PubMed]13. Карч С.Б. Патология злоупотребления наркотиками Карча . 3-е изд. Бока-Ратон (Флорида): CRC Press; 2001.
14. Ротман РБ, Бауманн М.Х. Переносчики моноаминов и психостимуляторы. Eur J Pharmacol 2003; 479: 23-40. [PubMed] 15. Гольдштейн Д.С., Нюрнбергер Дж. Младший, Симмонс С. и др. Влияние инъекционных симпатомиметических аминов на катехоламины плазмы и переменные кровообращения у человека. Life Sci 1983; 32: 1057-63. [PubMed] 16. Майкельсон Д., Аллен А. Дж., Буснер Дж. И др.Лечение атомокситом один раз в день для детей и подростков с синдромом дефицита внимания и гиперактивности: рандомизированное плацебо-контролируемое исследование. Am J Psychiatry 2002; 159: 1896-901. [PubMed] 17. Робертс, округ Колумбия, Кооб Г.Ф. Нарушение самостоятельного введения кокаина после поражения 6-гидроксидофамином вентральной области покрышки у крыс. Pharmacol Biochem Behav 1982; 17: 901-4. [PubMed] 18. Хеймер Л. Новая анатомическая основа психоневрологических расстройств и злоупотребления наркотиками. Am J Psychiatry 2003; 160: 1726-39.[PubMed] 19. Гао Г., Ван Х, Хе С. и др. Клиническое исследование для облегчения психологической зависимости от опиатных наркотиков методом удаления прилежащего ядра с помощью стереотаксической хирургии. Sterotact Funct Neurosurg 2003; 81: 96-104 [PubMed] 20. Moszczynska A, Fitzmaurice P, Ang L, et al. Почему паркинсонизм не характерен для людей, употребляющих метамфетамин? Мозг 2004; 127: 363-70. [PubMed] 21. Dackis CA, Gold MA. Новые концепции в кокаиновой зависимости: гипотеза истощения дофамина. Neurosci Biobehav Rev 1985; 9: 469-77.[PubMed] 22. Ди Кьяра Дж., Императо А. Наркотики, которыми злоупотребляют люди, преимущественно повышают концентрацию синаптического дофамина в мезолимбической системе свободно движущихся крыс. Proc Natl Acad Sci USA 1988; 85: 5274-8. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] 23. Саламон Дж. Д., Корреа М., Фарра А. и др. Связанные с усилием функции дофамина прилежащего ядра и связанных с ним контуров переднего мозга. Психофармакология (Берл) 2007; 191: 461-82. [PubMed] 24. Jayaram-Lindström NJ, Konstenius M, Eksborg S, et al.Налтрексон ослабляет субъективные эффекты амфетамина у пациентов с амфетаминовой зависимостью. Нейропсихофармакология DOI: 10.1038 / sj.npp.1301572. Epub 2007 24 октября до выхода в печать. [PubMed] 25. Каливас PW. Нейробиология кокаиновой зависимости: значение для новой фармакотерапии. Am J Addict 2007; 16: 71-8. [PubMed] 26. Хайман С.Е. Наркомания: болезнь обучения и памяти. Am J Psychiatry 2005; 162: 1414-22. [PubMed] 27. Каливас П. У., О’Брайен С. Наркомания как патология ступенчатой нейропластичности. Нейропсихофармакология 2008; 33: 166-80. [PubMed] 28. Чанг Л., Аликата Д., Эрнст Т. и др. Структурные и метаболические изменения мозга в полосатом теле, связанные со злоупотреблением метамфетамином. Наркомания 2007; 102 (Дополнение 1): 16-32. [PubMed] 29. Рикаурте Г.А., Зайден Л.С., Шустер С.Р. Еще одно свидетельство того, что амфетамины вызывают длительный нейрохимический дефицит дофамина, разрушая дофаминовые нервные волокна. Brain Res 1984; 303: 359-64. [PubMed] 30. Рикаурте Г.А., Механ А.О., Юань Дж. И др.Лечение амфетамином, аналогичное тому, которое используется при лечении синдрома дефицита внимания / гиперактивности у взрослых, повреждает дофаминергические нервные окончания в полосатом теле взрослых нечеловеческих приматов. J Pharmacol Exp Ther 2005; 315: 91-8. [PubMed] 31. Роусон Р.А., Гонсалес Р., Бретен П. Лечение расстройств, связанных с употреблением метамфетамина: обновленная информация. J Лечение злоупотребления наркотиками 2002; 23: 145-50. [PubMed] 32. Робинсон Т.Е., Колб Б. Стойкие структурные модификации в прилежащем ядре и нейронах префронтальной коры, вызванные предыдущим опытом с амфетамином. J. Neurosci 1997; 17: 8491-7. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] 33. Ньютон Т.Ф., Роуч Д.Д., Де Ла Гарза III Р. и др. Бупроприон снижает субъективные эффекты, вызванные метамфетамином, и снижает тягу к нему. Neuropsychopharmacol 2006; 31: 1537-44. [PubMed] 34. Роллема Х., Коу Дж. У., Чемберс Л. К. и др. Обоснование, фармакология и клиническая эффективность частичных агонистов α4β2 nACh рецепторов для прекращения курения. Trends Pharmacol Sci 2007; 28: 316-25. [PubMed] 35. Ширер Дж., Водак А., Мэттик Р.П. и др.Пилотное рандомизированное контролируемое исследование замены дексамфетамина при зависимости от амфетамина. Наркомания 2001; 96: 1289-96 [PubMed] 36. Mayberg HS, Lozano AM, Voon V, et al. Глубокая стимуляция мозга при устойчивой к лечению депрессии.